Uz prvi trofej i prvi problemi

Sredinom 2006. osvojio je ATP turnir u Amersfortu, ali je zbog bolova u leđima predao Nadalu četvrtfinale Rolan Garosa.

U 2005. i 2006. godini Novak Đoković je postao igrač od kojeg je, u velikoj meri, počeo da zavisi uspeh reprezentacije Srbije, a to je bio i period kada je počeo da ređa prve značajnije uspehe na glavnoj teniskoj sceni.

Već u januaru 2005. je odigrao prvi meč na grend slem turniru. Kroz kvalifikacije se izborio za okršaj sa Rusom Maratom Safinom na Australijen openu, kada je ubedljivo poražen. Do glavnog žreba se domogao i na Rolan Garosu i tamo je napravio korak napred - stigao je do drugog kola. Prethodno je poslednji put nastupio na čelindžerima i slavio u San Remu.

I na treći grend slem turnir te sezone Vimbldon stigao je iz kvalifikacija i ponovo je otišao korak dalje u odnosu na prethodni - do trećeg kola. Isti učinak je imao i na US openu, ali tada više nije bilo potrebe da se bori za mesto u glavnom žrebu. Godinu je završio na 78. mestu, kao najmlađi igrač među 100 najboljih tenisera sveta u 2005. 

Najmlađi je bio i na kraju sledeće godine, i to u Top 20 - na 16. mestu. U 2006. su stigli i prvi trofeji sa ATP turnira. Sredinom te godine je trijumfovao u holandskom Amersfortu, a to je turnir koji je kasnije preseljen u Beograd i postao Srbija open, pošto ga je otkupila njegova porodica. U oktobru je uzeo i drugu krunu - u Mecu. Bila je to najava za proboj ka samom teniskom vrhu u 2007. godini...

Egzibicija za Avalski toranj Novak Đoković i Ana Ivanović su odigrali egzibicioni meč u dvorani Pionir u jesen 2005. godine. Tadašnje nove srpske zvezde su na taj način pomogle izgradnju Avalskog tornja, jednog od simbola njihovog rodnog grada - Beograda, koji je srušen u NATO bombardovanju 1999. godine. Novak je tada džentlmenski prepustio pobedu Ani.   A, pošto je Avalski toranj otvoren, ove godine je Đoković tamo odveo učesnike Srbija opena.

Nekako, sa prvim velikim uspesima su se događala i prva velika razočaranja u svetu profesionalnog tenisa, prouzrokovana raznim zdravstvenim problemima koji su ga pratili. Tako je baš u toj, 2006. godini, pored dva osvojena turnira imao još dva velika uspeha koja bi možda bila još veća da nije bilo "više sile". Zbog bola u leđima nije završio meč četvrtfinala Rolan Garosa, prvi protiv sadašnjeg najvećeg rivala Španca Rafaela Nadala. Isto se dogodilo i u finalu turnira u Umagu tog leta, u duelu protiv Švajcarca Stanislasa Vavrinke, zbog zdravstvenih problema (malaksalosti, dehidracije, nedostatka vazduha).

Inače, prvi meč na glavnoj sceni koji je morao da preda bio je na Rolan Garosu 2005. Ubedljivo je savladao Amerikanca Robija Đineprija u prvom kolu, a onda nije završio meč protiv Argentinca Giljerma Korije zbog problema sa disanjem.

U 2007. nije završio duel u polufinalu Vimbldona sa Nadalom, a posle maratonskog okršaja sa Kipraninom Markosom Bagdatisom koji je prouzrokovao i ogromne probleme sa žuljevima.

U sledećoj godini je veći deo naše reprezentacije "zaradio" u Moskvi virusnu infekciju i povišenu temperaturu, pa je tako Đoković, i pored ogromne želje i napora, morao da preda Rusu Nikolaju Davidenku odlučujući meč osmine finala Svetske grupe Dejvis kupa, iako je vodio sa 2:1 u setovima. Pre željenog kraja je završen i njegov meč kasnije te godine protiv Švajcarca Rodžera Federera u polufinalu turnira u Monte Karlu (bolovi u grlu, vrtoglavica), kao i protiv Amerikanca Endija Rodika, pošto mu je pozlilo u četvrtfinalu Australijen opena početkom 2009. godine.

Vremenom je Novak prebrodio te probleme, postajao je sve spremniji i od tada do danas nije bilo nepredviđenih krajeva, osim u proleće 2010, kada je morao da odustane u četvrtfinalu Srbija opena zbog alergije, protiv Filipa Krajinovića.
To su bili teški trenuci za njega, trpeo je i kritike od pojedinih kolega zbog odustajanja (Španca Tomija Robreda, Rodika, Federera), ali se nije previše obazirao. Nastavio je da radi još napornije kako bi eliminisao nedostatke i dočekao je svojih "pet minuta".

U Pertu sa Anom i Jelenom Đoković je u Pertu dočekao 2006. godinu, zajedno sa dugogodišnjom prijateljicom Anom Ivanović, sa kojom je predstavljao Srbiju na egzibicionom Hopman kupu. Istom se vraćao još dva puta - sa Jelenom Janković 2008. igrao je u finalu, a sa Anom je stigao do finala početkom ove godine, ali su morali da se povuku zbog njene povrede.