По избијању рата у Босни и Херцеговини, Насер Орић је 20. маја 1992. постављен на функцију команданта штаба Територијалне Одбране у Сребреници, а од 1. јула 1992. и за члана Ратног председништва Сребренице. Почетком новембра 1992. је постављен на положај команданта обједињених Оружаних Снага подрегиона Сребреница и тиме су у његову надлежност поред територије општине Сребреница додељене и територије општина Братунац, Власеница и Зворник. Ове оружане снаге су 1. јануара 1994. преименоване у „Штаб Осме оперативне групе Сребреница“.
Насер Орић је предводио је многобројне нападе на више од 50 српских села 1992-1993, у општинама Братунац и Сребреница. Његове јединице су у источној Босни одговорне за смрт више од 3.200 Срба.
На Петровдан 1992. године Насер Орић са својим јединицама долази у сребреничко село Залазје, када праве покољ над српским цивилима. Том приликом је уби/јено најмање 69 мештана Срба. Насер Орић је дошао на коњу, носећи зелену (арапску заставу), вичући: "Хватај живе ћет/нике! Ни мачке не остављај". Убацивали су Србе у подрум, а затим су им бацали запаљене гуме, тако да су сви живи горели: Гојко Петровић, Драган Ракић, Лука Јеремић, Марко Јеремић и Радован Јеремић... Док су у град Сребреницу одведени Драгомир Вујадиновић, Петко Симић, Бранко Симић, Миладин Тубић, Иван Цвјетиновић, Момчило Ракић, Милисав Илић... Насер Орић је судију Слободана Илића лично заклао.
Наредног месеца, тачније 8. августа 1992. Орић предводи хорде злочинаца који су напали сребреничка села Јежештица, Шљиковићи и Залужје. Том приликом су уб/или 13 мештана Срба и опљачкали српску имовину.
Средином децембра 1992. године припадници муслиманске Армије БиХ које предводи Насер Орић настављају своје крваве походе у сребреничким селима. 14.12.1992. нападају српска села Бјеловац, Сикирић и Лозничка Ријека. Том приликом је уби/јено око 180 Срба, а спаљено и уништено најмање 350 кућа, док су им покретну имовину и стоку опљачкали.
На православни Божић 7. јануара 1993. године Насер Орић предводи своје јединице, око 3.000 војника, у великом нападу на српско село Кравица, крај Братунца и при томе је уби/јено 50 мештана, а међу њима и неколико деце млађе од 12 година. Сеоска стража Кравице је штитила одсупницу да 1.000 мештана пребегне преко Дрине у Србију и избегне сигурну смрт Орићевих кољача.
У Сребреничком обручу Насер Орић је завео страховладу, па су и муслимански цивили зазирали од њега. Хуманитарна помоћ која је стигала до Сребренице, он је присвајао за себе, па је то после продавао суграђанима.
Насер Орић је са осталим члановима Штаба 8. операционе групе, почетком јула 1995, пре него што је Војска Републике Српске ослободила Сребреницу, евакуисан хеликоптером на подручје под контролом муслиманске Армије Босне и Херцеговине.